漫谈Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ的说法，好像政治上不正确。因为谈到这个病，心情不应该这么轻松。不过要写一篇局外人看得懂，内行人又挑不出毛病的文章不容易，只好选这么个题目。

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ，简称ＡＤ，中文直译是阿尔兹莫氏病。为简便起见，本文简称其为阿氏病。过去人们称它为老年痴呆症，但是这个说法值得商酌。虽说大多数阿氏病发生在老年期，但是老年期发生的痴呆症有很多种，阿氏病只是其中之一，而且与老年人自然老化引起的老年性脑功能衰退不一样，所以还是不叫老年痴呆症为好，以免引起混乱。

１９０６年，德国神经病理学家Ａｌｏｉｓ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ报告了一个５６岁的女病人，主要症状是渐进性记忆力和认知功能减退，行为改变。死后尸检发现在大脑皮层组织里有广泛的特异性的神经病理变化，即细胞外的淀粉样斑块ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｌａｑｕｅｓ（ＡＰ）和细胞内的神经细纤维三角ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ｔａｎｇｌｅｓ（ＮＴ）。虽然在普通老年人的脑中也有少量的这种ＡＰ和　ＮＴ，但大量出现在一个５６岁的病人身上确属不寻常，因此命名为阿氏病。虽然此病已被发现了一百年，但很长一段时间里，医学界对它的病因，病理不甚了了，更谈不上治疗。正因为这种原因，早期的阿氏病常跟老年期发生的其他痴呆症混在一起，造成了发病率统计，预防，治疗，和预后的混乱。

阿氏病研究在过去的二十年取得了长足的进展。世界上几十个顶尖的实验室都在研究这个病。现在我们知道，阿氏病症状的产生是因为大脑皮层神经元细胞及其突触逐渐减少，以至最后大部消失。神经元细胞的消失是由于神经元细胞周围有ＡＰ的集聚和细胞内有ＮＴ的形成，造成神经元的死亡。关于ＡＰ和ＮＴ是神经元死亡的原因或是结果，曾经有过争议，现在意见已趋于一致。

ＡＰ由神经元和胶质细胞的树突碎片和大量聚集的淀粉样乙型蛋白ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅｔａ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＢＰ）组成。ＡＢＰ如何导致神经元的死亡的过程还不是很清楚。我们知道胶质细胞是神经元的营养供应中介，因此推断可能是ＡＢＰ阻断了神经元的营养供应，造成了它们的死亡。ＡＢＰ是一组有３９到４３个氨基酸组成的不溶性多肽，由脑内神经元细胞膜上的一个淀粉样前体蛋白ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）被分解而成。在家族性阿氏病（Ｆａｍｉｌｉａｌ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ），分解ＡＰＰ的是一个叫丙型分泌酶Ｇａｍｍａ　Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ的蛋白质，它是第１７对染色体内一个叫ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ－１的基因的产物。控制该基因或控制该分泌酶的活性应该可控制ＡＢＰ的生成。在迟发性散发性阿氏病Ｌａｔｅ　Ｏｎｓｅｔ　Ｓｐｏｒａｄｉｃ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ，发病机制未明。有研究发现毛病出在一个叫Ｒｅｔｒｏｍｅｒ的转运复合体上，该复合体负责把ＡＰＰ和Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ在细胞内从内涵体转到高尔基氏体上，如该复合体功能失常，造成ＡＰＰ和ＡＢＰ堆积，导致细胞死亡。

ＮＴ是由神经元细胞内形成的异常双螺旋状细丝ｐａｉｒｅｄ　ｈｅｌｉｃａｌ　ｆｉｌａｍｅｎｔ形成。这些细丝里有两种蛋白，一种叫Ｔａｕ，一种叫Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ。Ｔａｕ的异常磷酸化导致了ＮＴ的特殊形状。ＮＴ的形成影响了神经元细胞的功能，因而也导致了神经元细胞的死亡。

虽然造成ＡＢＰ和ＮＴ堆积的原因还没有完全清楚，但近代的研究已经有了许多重大的发现。越来越多的研究者认为阿氏病是遗传基因疾病，虽然它的遗传方式还有争议。大多数散发性阿氏病属于多基因遗传，就像高血压病，高血脂病一样。许多基因或其产物被发现与阿氏病有关，包括Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ－１的基因ＰＳＥＮ１，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ－２的基因ＰＳＥＮ２，Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ４的基因ＡＰＯＥ４，Ａｍｙｌｏｉｄ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ的基因ＡＰＰ。另外还有一百多个与阿氏病可能相关的基因正在被研究，包括ＳＯＲＬ１等。大约百分之十的阿氏病人属于家族性阿氏病Ｆａｍｉｌｉａｌ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ，此病是显性遗传，即家族里几乎每一个人都发病。研究发现这些病人的ＰＳＥＮ１或ＰＳＥＮ２或ＡＰＰ基因变异，产生高活性的Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ，导致ＡＢＰ大量增加。另一有趣的发现是蒙古症（Ｄｏｗｎ’ｓ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）患者五十岁后，几乎百分百得阿氏症。这些病人有三条２１号染色体，产生大量的Ａｍｙｌｏｉｄ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ。

由于在阿氏病里脑细胞的死亡是逐渐进行的，因而症状发展从轻到重缓慢发展。早期的症状多是短期记忆衰退，逐渐发展到认知功能丧失和运动障碍。早期的时候称轻微认知不全（Ｍｉｌｄ　Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ），严重的时候才叫阿氏病。

常见的中早期症状有：

记忆障碍－－新东西学不进去，旧东西记不起来，见了熟人叫不出名字。

语言障碍－－词汇量变贫乏，反复赘述，频繁忘词。

动作障碍（Ａｐｒａｘｉａ）－－原先会做的事变得不会做，视而不见，听而不明，左右手不协调，不会简单计算，左右不分。

认知障碍（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）－－做愚蠢决定，无法解决简单问题，不会计划，不会总结，不会执行简单任务。

精神症状－－人格改变，无欲状态，忧郁易激，幻觉偏执。

缺乏自知（Ａｎｏｓｏｇｎｏｓｉａ）－－不认有病。

运动障碍－－行走迟缓，震颤，手脚僵硬。

虽然阿氏病很常见，但诊断并不容易。阿氏病的症状与许多老年期发生的痴呆症相似，或者有重叠。到目前为止，没有一个专门检查可以在病人活着的时候确诊阿氏病。临床诊断是根据其特征性的临床表现，再加上排除其他类似的疾病而做出的。根据临床证据的支持度高低，临床诊断可分为（１）可能阿氏病（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ＡＤ）和（２）极可能阿氏病（Ｐｒｏｂａｂｌｅ　ＡＤ）。一般人不应自我诊断，有怀疑的话应该找神经专科医生。

要与阿氏病作鉴别诊断的疾病有一大串，简单列在如下：

血管性痴呆（Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｍｅｎｔｉａ），包括多发性脑梗塞，脑血管硬化等；

退化性脑病，包括巴金森氏病，皮克氏病（Ｐｉｃｋ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ），路易氏体痴呆（Ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｗｉｔｈ　Ｌｅｗｙ　ｂｏｄｙ）等；

头部创伤继发性痴呆，如拳击家痴呆症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）；

营养性脑病，如酒精中毒或维他命Ｂ１２缺乏等；

缺氧性脑病，如慢性一氧化碳中毒，严重阻塞性睡眠呼吸障碍（ＯＳＡ），严重肺病等；

慢性感染性脑病，如艾滋病，隐球菌脑炎等；

中毒性脑病，如铅中毒等；

还有一大串不常见的，这里不细述。

血管性痴呆是除了阿氏病以外第二常见的痴呆症。由于老年人多多少少都有些脑血管硬化或轻微脑血管梗塞，因而与阿氏病有很大的重叠，有时候不可鉴别。典型的多发性脑梗塞性痴呆Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｉｎｆａｒｃｔ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ表现为阶梯状智力退化，脑血管粥样硬化则表现为渐进性智力退化。

退化性脑病的鉴别比较复杂，应该由神经内科专家来进行。其他的脑病与阿氏病的鉴别也应由神经内科专家来决定。

这里要提一下头部创伤性痴呆。脑的创伤分脑震荡Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ，脑挫伤Ｃｏｎｔｕｔｉｏｎ，脑血肿Ｈｅｍａｔｏｍａ等，脑挫伤和脑血肿引起的脑功能障碍与阿氏病完全不一样，不在这里讨论。反复脑震荡会否导致阿氏病，或者说是不是阿氏病的危险因子，则有不同的意见。历史上，人们观察到百分之五十的拳击家晚年都有程度不同的痴呆症，症状与阿氏病很相似，看看拳王阿里就知道了，因而认为脑创伤是导致阿氏病的原因之一。这种看法近年来受到很大挑战，因为绝大部分阿氏病人都没有头部受伤史，而且拳击家痴呆症患者的症状及发展与阿氏病不一样，尸检发现主要的病理变化是ＮＴ，而ＡＰ寥寥无几，与同年龄正常老人没明显区别。随着近年来基因研究的进展，基因异常与阿氏病有关联的证据愈来愈多，而创伤如何引起ＡＰ和ＮＴ积聚却无法解释，因而有人认为这是两个不同的病。

阿氏病的预防和治疗是大家最关心的事。尽管在过去的几十年里，阿氏病的病因研究有了很大的进展，但治疗方面进展却很慢。阿氏病的症状是由于神经元的死亡引起的，而神经元是体内少数死后不能再生的细胞之一。因此，阿氏病的根本治疗，其实就是预防。治疗必须赶在细胞死亡之前。既然引起阿氏病的罪魁是Ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅｔａ　ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔａｕ　ｐｒｏｔｅｉｎ，和Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ，所以目前的注意力集中在预防其产生和产生后及早清除。抗ＡＢＰ，抗Ｔａｕ，和抗Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ的单克隆抗体已经研究出来了，正在动物实验和早期临床试验的阶段，但离大规模临床使用还有一段距离，因为有些致命的困难还没克服。Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ抑制剂也是一个热点，现在正在做临床开发。也有针对Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ－１　基因作基因疗法的，目前也在开发阶段。可以预料，在未来的十年内，各种真正治本的疗法会陆续出现。

目前正在临床使用的阿氏病治疗方法其实是治标的方法。研究发现阿氏病人的记忆力缺失是由于前脑底部和颞叶海马回的胆碱能神经元死亡，因而造成乙酰胆碱ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎ的减少。这乙酰胆碱是维持记忆功能不可缺少的神经递质之一。现在临床常用的药属于胆碱酯酶抑制剂，也就是抑制脑内正常的胆碱清除机制，使原本已经不多的胆碱能够存在长一点时间。胆碱酯酶抑制剂不能使失去的神经元或其突触复活，而且阿氏病失去的神经元除了胆碱能神经元以外，还有多巴胺能神经元，去甲肾上腺素能神经元，血清素能神经元等。因而胆碱酯酶抑制剂的作用极为有限。常用的胆碱酯酶抑制剂有Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ等。另一个常用的药是Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，此药是ＮＭＤＡ受体拮抗剂，研究发现它能稍微减慢神经细胞的死亡速度。

这里我要提一下所谓的危险因子。一直以来，流行病学研究发现在某些人群中ＡＤ的发病率较高。这些人群包括女性，低收入家庭，低教育程度，懒惰不活动，缺乏社交，缺乏运动，常处紧张状态，高血压，心脏病，糖尿病，高胆固醇，高ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ水平，中风，脑创伤，工业环境毒素，铅中毒，铝中毒，抽烟，喝酒，吸毒，等等。这些都被称为危险因子。不过这个单子颇有争议。仔细看看这个单子，你会发现除了开始几个是根据常识推理的以外，其他的因子中，一半（包括高血压，心脏病，糖尿病，高胆固醇，高ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ水平，中风）是血管性痴呆的病因，另一半（包括工业环境毒素，铅中毒，铝中毒，抽烟，喝酒，吸毒）是中毒性脑病或代谢性脑病的病因。把它们放在一起，是因为几十年前ＡＤ跟其它的老年期痴呆症没现在这样分得清楚。随着基因研究的进展，我们发现越来越多的证据证明基因跟ＡＤ的发病机制有关。我们无法解释基因如何由于家穷，没读过书，不打球不跑步，懒惰不社交而被改变了。有人说多动脑可以预防阿氏病，但这没有多少根据。里根总统用的脑够多了，也没能阻止他得阿氏病。有人说学历高可以减少阿氏病，其实原因只是从一个聪明人变成痴呆花的时间比从一个蠢材变成痴呆花的时间长一点而已。多用脑能增加记忆突触的形成，但不能预防和减少ＡＰ和ＮＴ的形成，因而只能推迟症状出现的时间，或减轻症状的严重程度。

正因为目前没有有效的预防和治疗方法，各种五花八门的方法此起彼伏，包括各种民间疗法。医学界也花了大把的银子和时间去验证这些方法，试图找出一条捷径。可惜到目前为止没有一个方法被证明有效。许多据说有些预防和治疗效果的药物都经历了正式的临床试验，包括非激素类抗炎药Ｎａｐｒｏｘｙｎ，Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，雌激素和妊激素，维他命Ｅ，Ｃ，和ｂｅｔａ　ｃａｒｏｔｅｎｅ，抗血脂药Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，结果都证明是毫无作用。银杏树叶抽取物Ｇｉｎｋｇｏ　ｂｌｏｂａ　ｅｘｔｒａｃｔ在欧洲炒得很热，这股风也带进了美国。临床上也有人用。现在有两个正规的临床试验正在进行（ＧＥＭ　ａｎｄ　ＧＵＩＤＡＧＥ），要到２０１０年才结束。不过也不见得乐观。至于各种饮食疗法，果汁疗法等民间疗法，并无令人信服的科学根据，就不在这里提了。

不过我们也不必太悲观。现代医学的进步，正在逐步揭开阿氏病的面纱。一些基因的检查，已经在实用阶段，一些有效的治疗方法的发明和大规模临床使用，已经不远了。患者和患者的家属们，要有信心，耐心期待。