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#1  人脑之谜 — 神经冲动

人脑之谜 — 神经冲动

作者:苏珊·格林菲尔德   

1872年,在意大利一家厨房里发生了神经科学中的一次重大进展。帕维亚大学年轻的医学研究生卡米洛·高尔基(CamilloGolgi)由于对大脑的强烈兴趣而建立了一个简易实验室。困扰高尔基的问题是关于物质脑的本质:脑是由什么组成的。那时,尽管可将大脑切成碎片,但在显微镜下只能观察到一堆均质的苍白色浆状物。除非能够鉴定出脑的基本构件,否则不可能发现它是如何工作的。然而,随着故事的发展,有一天,高尔基偶然地将一块脑块放入盛有硝酸银溶液的碟子中,并在其中浸泡了几个星期。结果,高尔基发现了一个极其重要的反应。当他取出脑块时,变化已经发生了。在显微镜下出现了一种复杂的图案:在网状的缠结中悬浮着黑色的斑点。我们现在知道,一旦将脑组织放入硝酸银中三个小时或更长,就有可能显现出脑组织最基本的组分——特殊类型的细胞,这种细胞称为神经元。  

  高尔基的发现中更令人不可思议的是,通过一种目前仍然无人完全知晓的变化莫测的过程,染色只随机地标记出十分之一到百分之一的细胞,因此表现为苍白的黄褐色背景上的黑点。如果每一个神经元都被染色,那么精细、复杂的细胞轮廓,将被其他细胞相互重叠的部分所掩盖,脑组织在显微镜下的整个视野里将变成几乎均匀的黑色。由于仅有百分之一到百分之十的细胞与高尔基染料起反应,这些细胞即因反差明显而凸现出来。  

  神经元到底像什么呢?在所有的神经元中,都有一个直径约50微米粗短的团状部分,称为脑体(soma,来源于希腊语“身体”)。实际上,胞体的形状并不像团状一样模棱两可和无定形,而总是属于以下几种特征性形状之一,如圆形、卵圆形、三角形甚或梭形(形如老式的纺锤)。胞体包含了神经元生存所必需的所有细胞器。从这点上讲,神经元的胞体与其他任何细胞并无差别。然而,如果将神经元与其他细胞相比,一旦注意到胞体以外的部分,你就会发现一个巨大的差异:与其他细胞不同,神经元除了胞体外还有其他部分。  

  纤细的分支从神经元胞体中伸出,几乎就像某种微小的树。事实上,这些部分被称为树突(dendrites,来自希腊语,意为“树”)。一个神经元的树突在形态上千姿百态,在密度上千差万别,它们或者从神经元的四周长出使其呈星形,或从胞体的一端或两端伸出。根据树突分支的程度,神经元在总体外观上差异悬殊:在脑中,神经元至少有50种基本形状。

  神经元不仅有这些小分支,而且绝大部分还有一个从胞体上伸展出来的长而细的纤维,称为轴突,它要比神经元其余部分长许多倍。一个细胞的直径通常约20至100微米,但在一种极端情况中可长达一米,如沿着人脊髓下行的神经纤维。

  只要看一眼神经元,你就很容易区分出这两个特征来。由于轴突远细于相对粗短的、分叉的树突,甚至在显微镜下也极难看到它们。树突就像真的树上的分枝,其末梢逐渐变细,轴突则不然。这就使得神经元在总体外观上表现为一个团状的中心区、一根蜿蜒而行的细长的纤维,以及伸出的相对粗短的微技。如此怪异的东西怎么可以成为我们的个性、希望和恐惧的构件呢?  

  既然胞体中含有与所有其他细胞相似的整套内部装置,很容易推想,至少它的某些功能是为了确保细胞存活,并制造出适当的化学物质。然而,鉴于轴突和树突的存在与神经元的特殊功能紧密相关,因此它们的作用并不那么一目了然。此外,轴突和树突间如此清晰的形状上的差异,提示它们扮演着迥然不同的角色。  

  在第二章中我们曾看到,脑电图在反映脑状态的变化上十分有效,又相当敏感,那时我们首次接触神经元能产生电的想法。树突充当这些信号的接收区,就像某个巨大的码头一样,接纳各种船只载入的货物。正如货物可以从码头上卸下,并沿着汇聚于某个中心工厂的路线运送,这些分散的信号沿着汇集于胞体的树突传导,如果信号足够强,树突将会产生一个新的电信号,或者沿用刚才的类比,将会生产出一个新的产品。这时轴突开始起作用:它们将这个新的电信号从胞体传送到回路中的下一个目标神经元,就好比工厂的产品输送到某个远处的目的地。在本章中,我们将考察一下神经元是如何发出和接收电信号的。我们也将看到,特殊的化学物质在神经元通讯中是如何发挥其重要作用的,而药物又如何影响两个神经元间的这种通讯。  

  在神经科学研究中,这种从单个神经元出发的方法被称为自下而上法。其策略是从底部,即最基本的组分神经元起步,然后去了解两个神经元间的通讯最终如何构成一个复杂的实施功能的整体。与之相反的是自上而下法,其基本框架是从顶部的宏观系统出发,这可以是一个脑区(参阅第一章),或一种功能(参阅第二章),通过向下探索,并将其分解成更小的子系统,来了解其如何与脑的运作相适配。按其应用这些研究方法的多少不同,神经科学家通常被分成两类。从某种意义上讲,在前两章中我们一直在运用自上而下的策略,因此已了解其长处和局限性。在本章中,我们转至基于单个神经元的还原论的方法。  

  路易吉·伽伐尼(Luigi Galvani)最先证明自脊髓伸出的神经能产生电。在一次雷雨时,他将青蛙的腿放在一块金属板上。令人惊异的是,蛙腿随着雷鸣电闪而抽搐。于是伽伐尼错误地推论所有的电都处于活组织中。他想象肌肉是电的容器,神经则是电的导体。相反,19世纪物理学的先驱法拉第则认识到电是一个很基本的现象。他从用非生物材料所做的实验中得出结论:“无论其来源,自然界中的电都是相同的”。神经确实是电的一个源泉,但并非其专有。  

  从字面上讲,电流是电荷的流动。在脑中,这样的流动由下列四类最常见的离子(原子缺少一个电子或拥有一个额外电子)中的任一种运动而产生:钠、钾、氯或钙。这些离子分布于神经元内(钾)或外(钠、钙、氯)。但它们不能轻易地随机进出,毋宁说,所有四种离子因细胞膜这个壁垒而被停留在某个位置上。细胞膜不仅是单纯的一堵墙,而是由中间夹有脂肪的两层构成,就像一个奶油三明治。由于离子不能透过神经元膜中间与之不相容的油层,因而没有离子能够自由地进出神经元。  

  结果,离于在神经元内外积聚。细胞内还有其他带有负电荷的蛋白质。当把离子和蛋白质一起考虑时,神经元膜任一侧的净电荷分布是不平衡的;正电荷和负电荷的数量是不等的。对于神经元外而言,神经元内偏负。这样就产生一个电位差,即电压,用负值来表示,通常约-70毫伏或-80毫伏。  

  然而,假如这些离子一直停留在一个位置上而不能流动,从而不能产生真正的电流,那么,保持的电位差也就没有什么意义。设想一下,如果一个水闸的一边蓄积了大量的水,而你却不能用它。对于细胞来说,要想产生电信号,电荷就必须流动,就像水必须从水闸中释放出来一样。为了电荷的流动,离子必须短暂地进出神经元。但是离子怎么可能穿越那个不通透膜中间的脂肪层呢?  

  膜壁垒毕竟是能够被突破的。由大分子蛋白质组成的各种特殊结构跨越膜的两层:它们充当了特定离子从一个水相非脂肪区(神经元外)进入另一区(细胞内)的桥梁。然而,由于这些蛋白质通路紧紧地插入穿过膜中间层,它更像一个隧道。在常规神经科学用语中,实际上称之为通道。  

  对于一个发送电信号的神经元,带正电的钠离子能短暂地进入细胞,暂时使细胞内部的电位比外部更正(去极化)。然而,这个电位一旦变正,如+20毫伏,带正电的钾离子就离开细胞,暂时使膜电位比正常时还负(超极化)。这样,当一个神经元以这种方式被激活时,电位差将产生一个短暂的特征性的变化:一个正脉冲,紧随一个负的超射。这个瞬变的正-负波通常持续约1~2毫秒,即所谓的动作电位。动作电位不同于电压(静息电位),后者一般在细胞不发送信号时总是存在的(见图5)。  

  为什么首先是钠通道突然开放?换一种提问法,是什么触发了动作电位?毕竟一个完全随机产生的信号是毫无意义的,就像夜间不意中响起的电话铃声,而电话线的那一端却又无人拨打。让我们回到树突这种从胞体中长出的树枝状突起上来。树突充当了来自其他神经元的输入信号的接受站。假如信号相当强,并且(或者)是持续性的,它们将沿着树突分支一直被传递到胞体,就像家里的电流沿着绝缘不佳的电缆流动一样。  

  如同某个大型铁路站,在任何时刻都有几十个、几百个甚或几千个信号汇集到中央细胞体上。在任一时刻,这种信号串都会影响细胞产生自身电信号(动作电位)的可能性。当这些输入信号到达胞体时,它们形成很高的总值,即最终的电压变化。如果在靶细胞中,这个新的净电压差足够大,它将引起对正向电压变化敏感的钠通道的开放,又一次产生了一个新的动作电位,但这一回是在第二个神经元中。  

  对任一给定的神经元,动作电位的大小总是相同的,典型值约90毫伏。但这样的一致性带来了一个问题。假如输入信号变得更多或更强,而接收的神经元由于受制于只能产生一种信号,则它将如何去传递这些差别呢?由于动作电位不能变大,当它所接收的信号变强时,神经元则将产生越来越多的动作电位。当这种情况发生时,我们说该神经元更兴奋。一个神经元发生信号强弱的方式是由动作电位产生的频率变化反映的。较常记录到的神经元速率约为30到100赫兹,但某些神经元放电能高达每秒500个动作电位(500赫兹)。每秒只产生一到两个动作电位的神经元被视为慢放电的。  

  为了同它们各自的靶细胞通讯,脑中绝大部分神经元以这种方式产生动作电位。下一个关键步骤是动作电位抵达其指定的目的地。就如树突充当神经元的接收区一样,更细的单一轴突担当继续输出电信号的输出通路。电信号(动作电位)传递的速率因轴突的直径及是否为称为髓鞘的脂肪鞘所绝缘而异。如果髓鞘变性,神经纤维传递电信号将不那么有效,多发性硬化就是这种情况。正常的运动是如此的迅速和自动化,致使几乎不允许大脑的思维和肌肉的收缩间存在延迟。大脑加工过程和我们运动所具有的轻而易举的敏捷程度,能够用神经传导速度来解释,它可以高达每小时近352千米!  

  尽管人们已经了解神经元中信号是如何产生,又如何沿轴突向下传递的,但下一步发生什么还远没有搞清楚。现在我们需要知道的是,为了传递信号,神经元实际上是如何同另一个神经元相联系的。自从人们能将神经元染色,并加以观察时起,科学家们就一直思考着这个问题。例如,高尔基认为,所有的神经元是联结在一起的,有点像一个发网。当时,他遇到了来自西班牙的伟大解剖学家拉蒙·卡赫(Ramon y Cajal)的激烈反对。这两个神经科学先驱者在这一长时期的冲突中各执一词。与高尔基的观点相反,卡赫确信,在神经元间有一间隙。这个问题直到20世纪50年代才明确地解决,当时出现了一次惊人的突破:发明了电子显微镜。

  电子显微镜所赋予的惊人放大倍数使人们能够从事对细胞的研究。一台光学显微镜采用正常光波和高放大率的透镜,只能将物体放大到一千五百倍,而一台电子显微镜则能放大几万倍。科学家用能阻挡电子的特殊物质包埋脑切片,这种物质然后为神经元的不同部分以不同程度吸收。在电子显微镜中,一束电子穿过脑组织投射到胶片上。细胞某部分的电子越致密,其在胶片上就越黑。在电子显微镜照片中,神经元失去了它们精细的花朵似的外观,而是体现了现代艺术一种单色调形式的抽象美。对由清晰的黑线和圆形形成的明确图案,未经训练的眼睛分不出它们是轴突、树突还是胞体。但对于神经解剖学家,神经元的不同部分,就连其内部的细胞器最终也是可以辨认的。  

  一旦科学家们能以这样的精确程度去窥视大脑时,神经元的一个秘密就大白于天下了。最终结论是,卡赫是正确的:在两个神经元间确实存在间隙,即突触。在脑中,通过细胞不同部位的各种方式的相对排列,神经元相互间形成突触接触:树突间、轴突间都能形成突触;轴突也能直接与靶细胞胞体形成突触。最常见的突触形式是,细胞的离心部分轴突抵达其终点轴突终未,并与目标细胞的粗短分枝部树突形成突触(见图6)。  

  突触的概念立即引发了一个问题。试想一下,一个电脉冲信号以每小时约352千米的速度到达轴突终端突触的情况。确实,这个轴突终端(轴突末梢)被兴奋,电位在刹那间变得更正。但这个兴奋波何去何从呢?当它为一个间隙(突触)短暂阻挡后,它怎么能用作为另一个神经元的信号呢?这有点像驾驶一辆汽车来到一条河边,一个理想但过分奢侈的对策是放弃汽车,寻找更合适的旅行工具:一艘船。我们需要一种将电信号转译成另一种能通过突触的信号的方法。  

  自19世纪以来,人们想象,化学物质可能以某种方式参与神经元通讯。南美州印第安人用于狩猎的一种毒药的效果使法国人克劳·巴纳尔(Claud Barnard)入迷。猎人将他们的箭头浸在一种叫箭毒的物质中。当箭射入猎物身体中后,它不是立即杀死它,而是将其麻痹。巴纳尔认为,这种致命的毒素是通过某种方式干扰了体内的神经而起作用的。  

  直到20世纪初,人们才证明巴纳尔是正确的。人们发现,箭毒的作用是通过阻断一种自然产生的,由神经释放并作用于肌肉的化学物质来实现的。当你呼吸时,隔膜在神经支配下上下运动。显然,如果该神经的信号被阻断,隔膜就无法运动,你就不能呼吸。因此,该毒素的致命效果是通过引起呼吸困难而最终导致死亡。1929年,奥地利人奥托·勒维(Otto Loewi)明确证明,这种自然产生的化学物质是如何为神经通讯提供关键性联系的。这个故事的发生得益于勒维连续几晚梦中的灵感。他第一步是去重复已知的东西:如果刺激抑制心脏的神经(迷走神经),那么心跳就会减缓。重要的是,要知道勒维作实验的心脏和相伴的神经并非在体内,而是被分离后置于一个特殊的通氧的槽中,并浸浴于一种与正常体液相似的溶液里保持存活。  

  这个实验绝妙的一着是,勒维将浸浴原来那个心脏的溶液,转而浸浴第二个未受刺激的心脏。他发现,尽管第二个心脏并未受到刺激,其跳动也会减慢。对这个发现唯一的解释似乎是,一定有某种化学物质在第一个心脏受刺激后释放到溶液中去。这样,由于同样化学物质的存在,当用该溶液去浸浴第二个心脏时,其效果与对第一个心脏的效果相同。我们现在知道,这种化学物质是乙酰胆碱,箭毒阻断的正是它。乙酰胆碱是脑中不同类神经和神经元释放出来的许多化学物质的原型,在脑信号传导中充当重要的使者,专业术语称为递质。  

  乙酰胆碱对心脏作用的发现,对于了解脑细胞如何在突触部位进行通讯具有重要意义。一旦我们认识到电刺激能引起神经释放一种自然发生的化学物质,我们就能更容易地明白当轴突末梢被电信号有效刺激时,脑的一个突触上可能会发生什么。一旦动作电位到达轴突末梢时,它立即建立起适宜的条件,使乙酰胆碱释放至突触中。  

  在产生信号的细胞的神经终端的轴突末梢中,乙酰胆碱储存在许多囊泡中。当动作电位沿着轴突传播到达这个末梢区时,这个瞬间的电压变化触发一些囊泪把内含物(乙酰胆碱)排空至突触中。到达的电信号越多,排空的囊泡就越多,释放的乙酰胆碱也就越多。用这种方式,原先的电信号真实地被转换为化学信号。动作电位的频率越高,释放的乙酰胆碱就越多。  

  乙酰胆碱一旦释放,它在所有神经元外部的水相盐溶液(细胞外溶液)中极易扩散,越过突触就像渡船过河一样轻而易举。然而时间尺度上差异巨大;由于这样的化学物质是些相对小的分子,在几毫秒内就可越过突触间隙。但这种化学物质,如乙酰胆碱,仅仅是一个分子,它实际上如何传递信息呢?  

  让我们回到汽车和船的类比上来。一旦我们过了河,并将在陆地上继续我们的旅行时,理想的情况是放弃船而再以汽车代之。原来已转换成化学信号的电信号,现在需要转换回电脉冲。我们需要了解,乙酰胆碱或任一递质如何导致靶神经元产生电压的瞬变。  

  一旦到达突触的另一边,每一个递质分子必然同靶神经元产生某种接触。递质像船一样需要停靠。在靶神经元的外部有特殊的大分子蛋白质称为受体。它们是为一种特殊化学物质定制的,精确得就如同钥匙配锁或手和手套相配一般。  

  一个受体不是简单地让任何化学物质与之适配,它必定是特异匹配的,即分子构象完美地相对应。一旦递质被锁入受体并与之结合,一种新的化学物质,即原来两个分子的复合体便诞生了,它将触发以后一系列事件的展开。  

  对于钠通道或另一种离子通道开放来说,递质分子和靶细胞上受体蛋白的结合相当于发令枪。在靶细胞中,这些离子中任一种的进出都将反映在电位差的瞬变上。接下去这个电位差的瞬变便成为许多电信号中的一个,沿着树突传向胞体。

  在某种意义上,我们已走完一个轮回。当这个特殊的电信号到达细胞胞体时,它立即和其他成千上万个输入信号一起,导致靶细胞电压最终的净变化。如果这个净变化足够大,则该胞体附近的钠通道又将打开,从而在新的靶细胞中形成一个动作电位。这个新的靶细胞本身又将发出一个信号,成为成千上万个信号中的一个去冲击再下一个靶细胞。就这样,电和化学事件不断重复,生生不息。  

  在我们的脑中有多达几千亿个神经元。为了感觉一下一千亿究竟有多大,亚马孙雨林提供了一个恰当的类比。亚马孙雨林方圆7000000平方千米,约有一千亿棵树木。大脑中的神经元数量基本上与之相当。比喻毋需在此打住。如果我们现在考虑神经元间连接的巨大数量,那么我们可以说,其大约和亚马孙森林中的树叶一样多。要去想象整个脑中化学活动和电活动的激烈状态,事实上是不可能的,即使在任一时刻,我们的上千亿个神经元中仅有10%在活动。  

  总之,我们的脑为何以这种方式工作,并不是一目了然的。毕竟它需要大量的能量去组装递质,而这一过程需要一系列复杂的化学反应的参与。进而,只有当递质完成其工作后迅速地从突触中被清除掉,这个电-化学-电信号链方能正常地运转。而甚至连这个递质清除的过程也需要能量,这是因为递质为细胞重吸收需要耗能,而使递质分解的神经元外的酶也是耗能的。  

  这种化学信号系统的另一个问题是时间。我们已经知道,小分子将迅速地扩散越过突触,但整个突触传递过程耗时几个毫秒。假如神经元融合在一起,且仅通过传导电脉冲来工作,那么这会快得多。事实上,存在一些神经元间的接触,在这些部位,神经元相互融合在一起,毋需化学突触。令人啼笑皆非的是,至少在这些情况下,高尔基倒是正确的。在这种设计中,毋需使用递质,电信号通过这些低电阻接触(缝隙连接)轻而易举地、迅速地传导。这种电传导不仅快捷得多,而且毋需耗能的化学物质。然而,脑中大部分突触是化学性的。因而尽管从表面上看化学传递费时又费能,但它必定具有其极大的裨益。  

  再考虑一下有多少个输入能与一个靶细胞形成突触:多达十万个。正如我们所看到的,在每一个突触,递质释放量根据到达每一个输入末梢的动作电位的数量而定。神经元的激活状态不是固定的,而是能变化至多达十万个不同状态。而且,通过多种不同的化学物质对各自特制靶的作用,不同的递质对最终电压具有不同的作用。相反,电传递将受限于每一个神经元接头的被动传导特性。与化学传递相比,电传递虽快而经济,但远远缺少可变性和多样性。化学传递则赋予脑功能的极其多样性:不同的化学物质在不同的时间有程度不同的作用。  

  有时,一种递质在神经元通讯中能发挥更精细的作用。尽管不能传送信息,但它能左右靶细胞对一个输入信息最终作出的反应。这种左右神经元信号的作用称为神经调制。与现在熟知的突触传递事件相比,神经调制的概念相对比较新,它给化学性信号传递增添了更多的能力。在经典的突触传递中,我们考察的是在某个抽象时刻的单个事件。左右靶细胞反应的概念为特定时间框架增添了另一特性:首先一个事件发生,即调制作用,然后另一个,即实际信号,它将被加强或减弱。神经调制是对经典突触传递的补充,就像录象片与快照一样。想要通过细胞间简单的被动电流扩散来使调制作用在某一特定时期介入,几乎是不可能的。  

  至少在我看来,正是脑功能这种化学特异性的特征使那些企图用计算机模拟脑的人望而却步。如果我们用高倍电子显微镜看一下神经元网络,它更像某个盛有一大难缠结的面条的大锅,其中包埋着神秘的隆起,而非一块集成线路板。而且,撇开化学上的多样性不说,大脑中还有精确的连接,而线路板只能是一个苍白无力的模拟。汇聚到一个细胞上的不同输入将导致不同化学物质的释放,而这些化学物质在任一时刻都具有活性。另外,根据这些输入强度的大小,将释放不同量的递质。最后,每个递质将装入自身的受体中,而这一受体都以自己特有的方式去影响靶细胞的电压。这样,利用递质分子不同的组合,在每一个环节都为脑中巨大的灵活性和多样性提供了空间。  

  这个分子交响曲是计算机中的景况所无法比拟的。首先,也是最明显的,脑基本上是一个化学系统,甚至连它产生的电也来自化学物质。更显著的是,除了进出神经元的离子流外,在细胞内部繁忙而封闭的世界中,不停地发生着大量的化学反应。在这些事件中,有一些将决定细胞对未来的信号的反应如何,但这些事件并没有直接的电的对应物,或者说与计算机没有简单的可类比之处。  

  其次,神经元本身的化学组分是变化着的,因而没有分离且不变的硬件,这与可编程的软件形成鲜明对比。进而,大脑这种不停变化的能力导致了其与硅片系统的第三个差异:计算机对同一个指令的反应几乎总是不变的,不能产生新的反应,虽然它是能“学习”的。  

  确实,高级机器人装置似乎能组织和重组它们的线路,去适应一定的输入,但它们仍遵守一套已程序化的规则——算法。大脑并不一定按算法运转:例如,什么是常识的规则?物理学家尼尔斯·玻尔(Niels Bohr)曾训诫一个学生,“你不是在思考,只是在作逻辑推理”。事实上,根本没有外部的智力为大脑编程。它是前摄性的,自发地运转着。当决定去散步时,只是因为它“喜欢这样”。计算机能做一些大脑能做的事情,但这并不证明这两个实体用相似的方法工作,或服务于相似的目的。一台无所事事的计算机没有执行其主要功能,而一个不在干事的人则有可能正在经历一次顿悟。  

  考察神经元间化学通讯产生的另一个见解是,你能意识到为什么将自上而下的方法和自下而上的方法协调起来是如此的困难,为什么将单个突触发生的事件外推到脑的某种功能是如此的困难。脑是由单个神经元组成的,而神经元处于复杂性不断增加的回路之中。这些连接不像一排手拉手的人,或在儿童游戏中从立队的一头到另一头传送一句信息时,最终是完全走了样。请记住,与任一特定的神经元形成接触的神经元在一万个至十万个之间。反过来,任一特定的神经元将成为神经网络中下一个细胞的成千上万个输入中的一个。假如我们取只有一根火柴头大小的脑块,其表面上的连接就能高达十亿个。  

  只考虑大脑的外层——皮层。假如你用每秒一个的速度数其神经元间的连接,它将花去你三千二百万年!请记住,人类进化仅始于七百万年前,因而你不得不用四倍于人类进化的时间来数完它。至于皮层中连接的不同组合的数量,它将超过整个宇宙中带正电的粒子数!  

  整体脑功能与任一突触或任一类递质间没有简单的一一对应关系。可用一个粗略而简化的类比来说明:一支交响曲同一把小号的声音并无直接的对应关系。同时从自上而下和自下而上的视角来研究大脑的一种方法是考察药物的作用。我们能了解这些药物怎样影响行为,同时也能了解在单个突触部位它们怎样改变化学通讯。毕竟,貌似个性化的不变的精神完全受命于我们的物质大脑,我们的神经元。  

  在人们用来改变自己感觉的许多药物中,尼古丁可能是最常用的。尼古丁在吸第一口烟的十秒钟内到达大脑,我们有可能看到吸烟者的脑电图中的即时变化,它变得不同步了(见第二章),表明处于不那么放松的状态。  

  尼古丁实际上作用于一种受体,即一个在正常情况下为递质乙酰胆碱保留的停泊区。这种作用可作为药物起作用方式的一个例子,它模拟一种天然递质的作用。然而,有两个理由表明,这种模拟与其说是乙酰胆碱正常作用的仿真,倒不如说是一种拙劣的模仿。首先是受体刺激的量远远高于正常情况下乙酰胆碱本身的情况。在脑中,乙酰胆碱受体的重复和过度的刺激,将对脑功能产生长时程作用:当它们受到的刺激远远高于正常情况下来自乙酰胆碱的刺激时,受体将变得越来越不敏感。由于靶神经元变得习惯于这些人为的化学物质的高剂量,神经元逐渐变得习以为常,它们在正常量的乙酰胆碱的情况下却不能正常发挥功能。因而,需要药物提供超常的刺激。这便是药物成瘾的化学基础。  

  其次,乙酰胆碱作用于几种不同的受体以产生更为均衡的作用,而尼古丁仅作用于一种受体,从而再次导致一边倒的效应。这种失衡作用也会以更普遍的方式发生在大脑以外:尼古丁使人处于一种战时状态,随时准备战斗或飞行,心跳加快,血压升高。或许,将吸烟者处于战斗或飞行状态反馈至大脑中这一事件本身是令人兴奋和愉悦的。但更普遍的是,由于他们的大脑正在发出信号显示其受体需要更多的刺激,吸烟者因而只是不断地吸烟。  

  另一种拙劣模拟天然递质的药物是吗啡(morphine),虽然其模仿的递质并非是乙酰胆碱。吗啡由一种特殊的罂粟制成,因为它使人瞌睡和松弛,故用睡神摩耳甫斯(Morpheus)来命名。海洛因是吗啡的一种衍生物,由于经过化学修饰而更容易进入大脑,因此海洛因瘾君子们更喜欢这种药物:它更易进入大脑,使他们更快地“过瘾”。海洛因的副作用包括,瞳孔收缩、便秘和咳嗽反射的压抑。事实上,正因为后两种作用,它曾经作为一种有效的药剂来治疗腹泻和咳嗽。  

  吗啡和海洛因的一种致命作用是,通过对脑干中控制呼吸的呼吸中枢的直接抑制来减慢呼吸频率。呼吸中枢正处在脊髓上方。有时,这种作用能严重到使呼吸停止而导致死亡。事实上,呼吸的抑制是海洛因滥用急性致死最常见的原因。  

  除了上述显而易见的危险性外,吗啡在临床上最有价值的作用是缓解疼痛。它是所知道的最有效的止痛剂,但因其成瘾特性,它仅用于疾病晚期或治疗极其严重或慢性的疼痛。有一种关于疼痛本质的吸引人的见解来源于服用吗啡的患者:他们常说他们能感觉到疼痛,但疼痛却不再困扰他们。这个作用能解释健康无疼痛的人为什么仍服用海洛因来寻找“愉悦”吗?或许,在相似方式下,海洛因滥用者不再为日常生活中的担忧和焦虑而烦恼。服用海洛因这个理由很快地为另一个所取代,只是为了满足一次需要而已。  

  让我们再回到突触上来。吗啡的作用方式是模拟我们身体内某种天然产生的递质。吗啡在分子结构上与其极其相似,使其很易嵌入到那个为这些特定递质(称为脑啡肽、内啡肽、强啡肽,见第二章)特制的受体蛋白质中。这样,药物骗过了靶神经元,使其误认为正在为天然化学信使所激活。我们体内含有这些天然的物质,它们正如我们所看到的乙酰胆碱那样,也在一定的神经元间传递信号。这是二十世纪七十年代的一个重大发现。而且,这种正常的通讯至少有一些在正常状态下对缓解疼痛是重要的。例如,如果脑啡肽的作用为某种药物(纳酪酮)所阻遏,那么我们的痛感知觉就更糟。同样,纳酪酮至少阻断了针刺的某些镇痛效应(见第二章)。因为内啡肽介导针刺镇痛作用,这就可以解释为什么这种作用启动缓慢,为什么甚至在撤针后这种作用仍维持。或许,扎入穴位的针之所以能发挥作用,部分是由于引起了内啡肽和有关化合物的释放(见图7)。  

  在脑中,使用海洛因和内啡肽的自然作用之间有什么区别呢?因为在我们的脑中有一种天然产生的吗啡/海洛因的类似物,我们根本没有药物成瘾的危险。阿片肽和吗啡间的差别类似于乙酰胆碱和尼古丁之间的差别。少量的阿片肽将在不同时间内在脑的不同部位释放出来。然而,当一种药物(如吗啡或海洛因)服用后,它将立即作用于所有可能的脑区的每一个突触:它将侵占正常的受体位点。受体这种激活过度所造成的后果是,使其习惯于较高剂量的化学物质,而对正常量则变得很不敏感。这个下调过程持续进行下去,直到需要越来越多的药物来产生与之相同的初始效应。药物成瘾再一次成为不可避免的后果。  

  另一种危险的成瘾药物是可卡因。它同新的强效可卡因相似,后者因经化学修饰而能用嘴吸而不用鼻嗅。可卡因来源于生长在海拔1000到3000米的安第斯山脉上的可可灌木。这个高原上的秘鲁居民每年消耗近九百万千克的这种树叶,他们咀嚼或舐食这些树叶是为了感受它们产生的快感。可卡因作用于脑中一种叫去甲肾上腺素的化学递质。不像尼古丁或吗啡直接模拟递质乙酰胆碱或内啡肽的作用,可卡因通过另外一种方式起作用。该药物增加了自然产生的递质的有效性。在正常情况下去甲肾上腺素在作用结束后从作用位点被清除掉,可卡因阻断了这个过程:它阻断了神经元把递质摄入其内部,使递质产生不正常的持续性作用。  

  可卡因是危险的,因为它不仅增加了脑中去甲肾上腺素的有效性,而且还提高了该递质在体内其他发挥作用的部位中的浓度,这些部位正是神经支配关键器官的地方。去甲肾上腺素的作用是把机体引入一种虚假的应激状态。心跳加快,血压上升,从而有产生中风的危险。苯异丙氨(脱氧麻黄碱)在这一方面有相似的作用,它导致去甲肾上腺素及其前体多巴胺过量释放。此外,通过阻止其被重摄入神经元,苯异丙氨更能增加这些强效递质的有效性。这样,在突触处,多巴胺和去甲肾上腺素起作用的时间比它们应有的长得多。  

  多巴胺、去甲肾上腺素,甚至乙酰胆碱,都是从原始脑部(脑干)的神经元簇中释放出来的,而这些神经元涌泉般地弥散投射到皮层和邻近的皮层下结构等更复杂的区域(见第一章)。这些大范围的化学递质系统与觉醒水平有关,包括睡眠和清醒。此外,它们能够左右、调制整个大脑的神经元活动。因此,能改变这些系统的药物也将能调节觉醒水平,这并不奇怪。例如,服用苯异丙氨者不能保持安静,他们注意力无法集中,不断地为外部环境中出现的平淡无奇的东西和事件所分心。在许多方面,服用苯异丙氨者类似于精神分裂症患者,他们总是为外部世界所摆弄,没有健全的头脑,无法对正在发生的事情作出恰当的评估。  

  第三种被滥用的药物是迷幻药(3,4-亚甲基二氧异苯异丙氨,MDMA),它作用于第四个递质系统(5-HT,即5-羟色胺),该系统也从脑干向上、向外投射。这种药常被视为致幻剂,因为它不但能带来超越一切的狂喜,而且能给人一种灵魂脱壳的感觉。这种药使5-羟色胺过度释放。脑中5-羟色胺的泛滥成灾会在代谢和体温调节上产生严重的后果。除了产生欣快感外,这种药也会导致活动亢进。这种不间断的重复运动正是疯狂劲舞者的特征,而这些人往往服用迷幻剂。事实上,在大鼠上可看到相似的效应。把正常大鼠置于箱中,它们不断地在箱中探查,表现出各种不同的动作,如流眼泪、打喷嚏、行走和洗刷。然而,当大鼠服用了迷幻药后,它将一遍又一遍地重复同一个动作,与其正常行为相悖。这种重复的运动使人想起受药物影响者的重复的舞蹈动作,令人毛骨悚然。  

  现在仍然不知道迷幻药的作用是否是由于5-羟色胺大量的释放,或者是因为由此导致的递质耗竭所致。不管怎样,需要认真考虑的是,现在有证据显示,长时间重复使用迷幻药会导致大鼠神经元核团(中缝核)的死亡。这些神经元从脑干向上和向外发出喷泉状的轴突,以弥散的方式投射到脑的高级区域。它们与一系列极其基本功能的调节有关,包括睡眠。

  这些释放5-羟色胺的喷泉状神经元也是很多抗抑郁剂的作用位点。许多抗抑郁剂是通过增加5-羟色胶的有效性来发挥作用的,但其机制不同,因而其作用方式不会导致神经元的死亡。目前最流行的抗抑郁剂百忧解(Prozac),就是以这种方式工作的。然而,如果净增的5-羟色胺有效性伴有“愉悦”,那么短时服用增加5-羟色胺有效性的药(如迷幻药)必将有相似的效果。但与抗抑郁剂不同,如果重复使用迷幻药会导致神经末梢死亡,从而使5-羟色胺永久耗竭,因此可以预期,持续使用迷幻药会有抑郁的副作用。实际上,有一些资料提示,长时间使用迷幻药能造成抑郁和自杀。  

  我们能够明白,药物之所以以多种方法影响大脑,是因为它们作用于大脑中多种化学物质,而且又干预突触传递的不同阶段。尼古丁和吗啡通过作用于某种天然产生的化合物的受体来模拟该物质,而可卡因则扩散过突触前增加另一种物质的有效性。迷幻药又不同,事实上它耗竭了脑中另外一种比学递质。由于我们脑中有如此之多的比学递质,因此药物作用方式不但高度多样化,而且存在高度专一性的靶体。在某种程度上,我们知道药物能做什么,但实际上我们并不知道其长时间内的全部作用或对身体其他部位的副作用。  

  或许,最引人入胜的问题是,已知的分子/细胞水平上的变化和我们真正感觉方式上的变化间存在的联系。为什么由吗啡引起的内啡肽受体的过度刺激实际上会导致欣快的主观感受和对疼痛的漠视?抗抑郁剂在突触水平上的作用(如增加5-羟色胺的有效性)如何能导致抑郁的缓解?如果我们记得抗抑郁剂只在几小时内在生物化学上是有效的,而却有几十天的治疗效果的话,这个谜就特别令人费解。很显然,在一种分子和一种特定情绪之间,并不存在简单的——对应关系。  

  就此来看,对药物作用的考察清楚地显示,突触所发生的专一明确的事件,以及这些突触事件最终如何形成一种情绪间联系的本质仍然令人难以捉摸。神经科学面临的一个最重大的挑战是,如何能用突触传递和化学调制这种自下而上的方法的构件来说明自上而下的现象,如愉快。想象我们独特的意识如何真正地为脑中的液体和电火花组成的鸡尾酒所完全控制,这确实引人入胜。以下两章将分别介绍个体独特的大脑是如何组装起来,又如何表达这两个问题。



因为我和黑夜结下了不解之缘 所以我爱太阳
2006-6-3 21:54
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